Investigadores estão a engravidar organoides com embriões humanos

À primeira vista, parece o início de uma gravidez humana. Um embrião em forma de esfera pressiona suavemente o revestimento recetivo do útero e, depois, fixa-se com firmeza, escavando para o interior à medida que surgem os primeiros filamentos de uma futura placenta.

Isto é a implantação, o momento em que a gestação começa oficialmente.

Só que nada disto está a acontecer dentro de um corpo. As imagens foram captadas num laboratório em Pequim, dentro de um chip microfluídico, enquanto os cientistas observavam a cena a desenrolar-se.

Em três artigos publicados pela Cell Press, cientistas relatam o que descrevem como as tentativas mais precisas, até agora, de imitar em laboratório os primeiros momentos da gravidez. Recolheram embriões humanos de centros de fertilização in vitro e deixaram-nos fundir-se com “organoides” feitos de células endometriais, que formam o revestimento do útero.

Os relatos, dois oriundos da China e um terceiro, resultado de uma colaboração entre investigadores do Reino Unido, de Espanha e dos Estados Unidos, mostram como os cientistas estão a usar tecidos bioengenheirados para compreender melhor o início da gravidez e, potencialmente, melhorar os resultados da fertilização in vitro.

“Tem-se um embrião e o organoide endometrial juntos”, diz Jun Wu, biólogo da University of Texas Southwestern Medical Center, em Dallas, nos Estados Unidos, que contribuiu para os dois estudos chineses. “Essa é a mensagem abrangente de todos os três artigos.”

Segundo os artigos, estas combinações 3D são, até agora, as recriações mais completas dos primeiros dias de gravidez e deverão ser úteis para estudar por qual motivo os tratamentos de fertilização in vitro falham com tanta frequência.

Em todos os casos, as experiências foram interrompidas quando os embriões tinham duas semanas de idade, ou menos. Isso deve-se a regras legais e éticas que, em geral, impedem os cientistas de avançar para além dos 14 dias.

No procedimento básico de fertilização in vitro, um óvulo é fecundado em laboratório e deixado a desenvolver-se num embrião esférico chamado blastocisto, um processo que demora alguns dias. Esse blastocisto é então colocado no útero de uma paciente, na esperança de que se implante e, por fim, se transforme num bebé.

Mas este é um ponto frequente de falha. Muitos pacientes acabam por descobrir que o seu tratamento de fertilização in vitro não resultou porque o embrião nunca se fixou.

Nos novos estudos, é precisamente essa ligação inicial entre a mãe e o embrião que está a ser reproduzida em laboratório. “FIV significa fertilização in vitro, mas agora este é o estágio da implantação in vitro”, diz Matteo Molè, biólogo da Universidade de Stanford, nos Estados Unidos, cujos resultados, com colaboradores na Europa, estão entre os que foram publicados hoje. “Tendo em conta que a implantação é uma barreira [para a gravidez], temos potencial para aumentar a taxa de sucesso se conseguirmos modelá-la em laboratório.”

Normalmente, a implantação fica totalmente fora de vista, porque ocorre no útero de alguém, diz Hongmei Wang, bióloga do desenvolvimento no Instituto de Células-Tronco e Medicina Regenerativa de Pequim, na China, que coliderou o trabalho. Wang estuda muitas vezes macacos, porque consegue interromper as suas gravidezes para recolher os tecidos de que precisa e observar o processo. “Sempre quisemos compreender a implantação de embriões humanos, mas faltava-nos uma forma de o fazer”, diz ela. “Está tudo a acontecer no útero.”

No estudo de Pequim, os investigadores testaram cerca de 50 embriões doados de tratamentos de fertilização in vitro, mas realizaram também mais mil experiências com os chamados blastoides. Estes últimos são imitações de embriões humanos em fase inicial, produzidas a partir de células estaminais. Os blastoides são fáceis de fabricar em grande quantidade e, como não são embriões verdadeiros, não estão sujeitos a tantas regras éticas quanto ao seu uso.

“A questão era: se temos estes blastoides, para que é que os poderíamos usar?”, diz Leqian Yu, autor sénior do artigo do Instituto de Pequim. “O próximo passo óbvio era a implantação. Então, como se faz isso?”

Para a equipa de Pequim, a resposta foi construir uma câmara macia de silicone, com canais minúsculos para acrescentar nutrientes e um espaço para cultivar o organoide uterino. Depois disso, blastoides, ou embriões reais, podiam ser introduzidos por uma janela no dispositivo, para que a “gravidez” pudesse começar.

“A principal questão a que queremos tentar responder é qual é o primeiro diálogo cruzado entre o embrião e a mãe”, diz Yu. “Acho que talvez seja a primeira vez que conseguimos ver o processo inteiro.”

Aplicações médicas

Esta não é a primeira vez que investigadores tentam usar organoides para este tipo de investigação. Pelo menos duas empresas já angariaram financiamento para comercializar sistemas semelhantes, nalguns casos apresentando os organoides como uma ferramenta para prever o sucesso da fertilização in vitro. Para além da Dawn Bio, uma startup sediada em Viena, há a Simbryo Technologies, em Houston, que no mês passado disse que começaria a oferecer previsões “personalizadas” para pacientes de fertilização in vitro, usando blastoides e organoides endometriais.

Para realizar este teste, os médicos recolherão uma biópsia do revestimento uterino de uma paciente e cultivarão organoides a partir dela. Depois disso, serão adicionados blastoides aos organoides para avaliar se uma mulher terá, provavelmente, capacidade para sustentar uma gravidez, ou não. Se os blastoides não começarem a implantar-se, isso pode indicar que o útero da paciente não é recetivo e que essa é a razão pela qual a fertilização in vitro não está a funcionar.

A equipa de Pequim acredita que estes organoides de gravidez também poderão ser usados para identificar medicamentos que ajudem essas pacientes. No artigo, descrevem como criaram organoides a partir de tecido retirado de mulheres que tiveram falhas repetidas de fertilização in vitro. Em seguida, testaram 1.119 medicamentos aprovados nessas amostras, para ver se algum produzia melhorias.

Vários pareceram ter efeitos úteis. Um composto químico, a avobenzona, um ingrediente presente em alguns tipos de protetor solar, aumentou a probabilidade de um blastoide começar a implantar-se de apenas 5% das vezes para cerca de 25% das vezes. Yu diz que o seu centro espera, eventualmente, iniciar um ensaio clínico, se conseguirem encontrar o medicamento certo para testar.

Útero artificial?

O grupo de Pequim está a trabalhar em formas de aperfeiçoar o sistema de organoides, para que seja ainda mais realista. Neste momento, faltam-lhe tipos celulares importantes, incluindo células imunitárias e um suprimento de sangue. Yu diz que o próximo passo em que está a trabalhar é acrescentar vasos sanguíneos e minúsculas bombas ao seu dispositivo em chip, para dar aos organoides uma espécie de circulação rudimentar.

Isto significa que, num futuro próximo, blastoides ou embriões poderão, provavelmente, ser cultivados durante mais tempo, levantando questões sobre até onde os cientistas conseguirão levar a gravidez em laboratório. “Acho que esta tecnologia levanta, sim, a possibilidade de cultivar as coisas por mais tempo”, diz Wu, que refere que alguns veem esta investigação como um primeiro passo rumo à criação de bebés inteiramente fora do corpo.

No entanto, Wu diz que incubar um ser humano até ao termo em laboratório continua a ser impossível, por agora. “Esta tecnologia está certamente relacionada com a ectogénese, ou o desenvolvimento fora do corpo”, diz ele. “Mas não acho que esteja sequer perto de um útero artificial. Isso ainda é ficção científica.”